Die Forschung zur amyotrophen Lateralsklerose (ALS) hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht. Ein Team der Goethe-Universität Frankfurt hat einen innovativen Ansatz entwickelt, um die schädlichen Verklumpungen des Proteins TDP-43 zu verhindern, die sowohl mit ALS als auch mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer in Verbindung stehen. [puk.uni-frankfurt.de] berichtet, dass das defekte TDP-43-Protein für die Erkrankung entscheidend ist, da es im RNA-Stoffwechsel der Zelle aktiv wird und bei betroffenen Patienten schwer lösliche Aggregate bildet. Diese sammeln sich außerhalb des Zellkerns und führen zum Absterben motorischer Nervenzellen, was mit gravierenden Muskellähmungen einhergeht.
Im Rahmen des Zukunftsclusters PROXIDRUGS haben Wissenschaftler herausgefunden, dass es möglich ist, TDP-43 gezielt in zelleigene Werkstätten zu transportieren, um die schädlichen Aggregationen zu reparieren. Sie setzten hierfür Zellen unter Stressbedingungen, was dazu führte, dass TDP-43 aus dem Zellkern in sogenannte Stressgranula gelangte. Diese Granula fungieren als temporärer Schutzraum für wichtige Proteine.
Mechanismen der TDP-43-Aggregation
Die Herausforderung besteht darin, den Austritt von TDP-43 aus dem Zellkern zu verhindern. Dazu koppeln die Forschenden TDP-43 an das Protein SUMO. SUMO dirigiert TDP-43 zu Kernkörperchen, die in der Lage sind, schädliche Proteinformen zu korrigieren oder abzubauen. [pubmed.ncbi.nlm.nih.gov] hebt hervor, dass TDP-43-Dysfunktion auch mit anderen Krankheiten wie frontotemporaler lobärer Degeneration (FTLD) und Alzheimer-Krankheit korreliert ist. Der Proteinaggregate weisen prion-ähnliche Eigenschaften auf, die eine Ausbreitung zwischen Zellen ermöglichen und somit zu einer weiteren Schädigung führen können.
In der aktuellen Untersuchung werden die spezifischen Funktionen von TDP-43 im RNA-Metabolismus analysiert, die Aspekte wie Splicing-Regulation, mRNA-Stabilität und MiRNA-Biogenese umfassen. Diese Entdeckungen könnten neue therapeutische Ansätze zur Bekämpfung von TDP-43-assoziierten Erkrankungen eröffnen.
Folgen und therapeutische Ansätze
TDP-43 zeichnet sich durch eine komplexe Struktur aus und ist an der Genomstabilität sowie der Genexpression beteiligt. Pathologische TDP-43-Aggregate werden in 20-50% der Alzheimer-Patienten und in über 90% der ALS-Patienten beobachtet. Laut [pmc.ncbi.nlm.nih.gov] kann diese Proteinopathie zur Verschlechterung der mitochondrialen Funktion und zu nicht-zell-autonomen Effekten auf Gliazellen führen.
Die Wissenschaftler sind nun auf der Suche nach medizinischen Wirkstoffen, die TDP-43 und SUMO verbinden, um effektive Therapien gegen die fortschreitende Schädigung der Nervenzellen zu entwickeln. Die Studie mit dem Titel „Induced proximity to PML protects TDP-43 from aggregation via SUMO–ubiquitin networks“ wird in der Fachzeitschrift *Nature Chemical Biology* veröffentlicht. Diese Entwicklungen geben Hoffnung auf neue Therapieansätze für ALS-Patienten, deren Anzahl in Deutschland jährlich rund 2500 neue Erkrankungen erreicht.